Pour la livraison locale d'ARNm, les nanoparticules collent à l'os

Sarah Anderson a rejoint Drug Discovery News en tant que rédactrice adjointe en 2022. Elle a obtenu son doctorat en chimie et une maîtrise en journalisme scientifique de l'Université Northwestern et a été rédactrice en chef de "Science Unsealed".

Les médicaments à base d'ARNm codant pour les protéines trouvent une maison à l'intérieur de la cellule, mais les y amener n'est pas une mince affaire. Pour transporter l'ARNm à travers la membrane cellulaire et la protéger de la dégradation par les nucléases, les chercheurs utilisent de minuscules nanoparticules lipidiques qui encapsulent l'ARNm et le libèrent à l'intérieur de la cellule (1).

L'administration de nanoparticules lipidiques à l'os où l'ARNm peut stimuler l'expression de protéines qui combattent les maladies et les blessures osseuses s'avère tout aussi difficile. Les os ont du mal à absorber les nanoparticules en raison de la barrière hémato-médullaire, de la réduction du flux sanguin et de la vascularisation par rapport aux autres organes et de la faible attraction des biomolécules, ce qui entrave la livraison de la cargaison d'ARNm. Des méthodes pour fournir efficacement des nanoparticules lipidiques à l'os pourraient aider à lancer des médicaments à base d'ARNm pour des affections telles que l'ostéoporose et le cancer des os.

Dans une étude récente publiée dans le Journal of the American Chemical Society, des chercheurs de l'Université de Pennsylvanie ont développé un lipide qui adhère aux minéraux osseux, augmentant l'accumulation de nanoparticules et la délivrance d'ARNm à l'os (2). En plus de son potentiel thérapeutique, leur travail fournit une nouvelle approche pour diriger les thérapies d'ARNm vers des environnements évasifs.

Pour aider les nanoparticules à s'accrocher à l'os, les chercheurs se sont tournés vers le bisphosphonate. Cette petite molécule se lie à l'ion calcium dans l'hydroxyapatite, un composant important de la composition minérale de l'os. Ils ont conçu un lipide qui incorpore du bisphosphonate, qui "fait en sorte que l'os agisse comme une brosse à peluches en ce sens que les particules peuvent s'accumuler le long de celui-ci", a déclaré Michael Mitchell, bioingénieur en nanoparticules à l'Université de Pennsylvanie et co-auteur de l'étude.

L'équipe a créé une série de nanoparticules à partir de 21 lipides bisphosphonates uniques et d'ARNm encapsulé codant pour une protéine rapporteur. Lors du criblage des nanoparticules dans les cellules, ils ont identifié une formulation qui donnait une délivrance d'ARNm plus élevée que la même particule dépourvue du groupe bisphosphonate. Ils ont également observé que cette nanoparticule présentait une liaison beaucoup plus forte à l'hydroxyapatite par rapport à son homologue sans bisphosphonate. Les chercheurs ont ensuite administré la nanoparticule par voie intraveineuse à des souris et ont découvert que l'ajout du groupe bisphosphonate augmentait l'accumulation de particules et l'expression des protéines dans l'os.

Enfin, les chercheurs ont traité par voie intraveineuse des souris avec des nanoparticules lipidiques porteuses d'ARNm codant pour le facteur de croissance thérapeutique BMP-2. Ils ont observé qu'en raison de son absorption accrue dans l'os, la nanoparticule de bisphosphonate augmentait l'expression de BMP-2 à la fois à la surface de l'os et au plus profond de la moelle par rapport à la particule lipidique standard. Les résultats ont révélé une gamme d'applications possibles pour les nanoparticules aimant les os, allant de la production de protéines régénératives pour la cicatrisation des fractures à l'édition du matériel génétique dans les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse.

L'étude est une preuve de concept passionnante pour la livraison d'ARNm à l'os, a déclaré Blanka Sharma, ingénieure biomédicale à l'Université de Floride qui n'a pas participé à la recherche. Comme certaines nanoparticules se sont accumulées dans le foie des souris, les effets hors cible – un défi répandu dans le domaine de la nanomédecine – devraient être étudiés, a-t-elle ajouté. "La limite est presque toujours la quantité de ce que nous injectons de manière systémique qui va réellement là où nous voulons qu'elle aille?" dit-elle.

Les chercheurs prévoient d'évaluer la toxicité résultant de la biodistribution des particules et d'explorer d'autres voies d'administration. "Peut-être que dans un avenir proche, nous pourrons essayer certaines méthodes d'administration d'injections locales pour réduire les effets hors cible", a déclaré Lulu Xue, stagiaire postdoctorale au département de bio-ingénierie de l'Université de Pennsylvanie et co-auteur de l'étude.

Alors que les scientifiques s'efforcent de fournir des nanoparticules lipidiques à plusieurs organes spécifiques, Mitchell espère que la stratégie d'intégration d'un groupe de liaison dans la conception du lipide pourra être exploitée au-delà de l'os. "Ce type de chimie peut être utilisé pour incorporer d'autres petites molécules dans des lipides qui pourraient cibler d'autres cellules et tissus", a-t-il déclaré.

Qu'elles soient optimisées pour cibler le tibia ou adaptées pour accéder à d'autres parties du corps, il n'y a aucun doute sur le potentiel de ces particules.

Sarah Anderson a rejoint Drug Discovery News en tant que rédactrice adjointe en 2022. Elle a obtenu son doctorat en chimie et une maîtrise en journalisme scientifique de l'Université Northwestern et a été rédactrice en chef de "Science Unsealed".

Octobre 2022